1800150189

河南

R735.1

基础研究

2018

食管鳞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国河南省林州市(林县)，食管鳞癌的发生率及死亡率均很高，这促使课题组探明其分子发生机理及靶向治疗方法。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞功能如细胞生长增殖，细胞周期调控、细胞迁移等，是细胞的中心调控因子。Ak和p70S6K分别是mTOR的上下游重要分子，Akt/mTOR/p70S6K信号通路与肿瘤发生发展密切相关，已成为肿瘤治疗的一个重要靶点。在“国家自然科学基金”等项目的支持下，经过12余年联合攻关，课题组对此信号转导通路在食管鳞癌中的作用及分子抑制策略作了深入细致的探讨，为食管鳞癌的分子发生机制及分子靶向治疗提供了理论依据和实验基础。主要创新如下： 1.首次证实Akt/mTOR/p70S6K信号通路在食管鳞癌中的激活及雷帕霉素通过抑制此通路增强化疗药顺铂的敏感性。通过对临床食管鳞癌组织中mTOR和p-p70S6K表达检测及临床意义分析，证实该通路在食管鳞癌中显著激活，并证实了雷帕霉素对食管鳞癌细胞增殖及肿瘤生长的抑制作用，其与顺铂联用对食管鳞癌的抑制作用显著增强。 2.证实用RNAi下调mTOR和p70S6K表达能分别增强顺铂和雷帕霉素对食管鳞癌的抑制作用。证实利用siRNA下调食管鳞癌细胞中mTOR表达能够增强雷帕霉素的作用效果。且食管鳞癌中p-p70S6K的表达水平与细胞对雷帕霉素敏感性密切相关，用siRNA或shRNA下调食管鳞癌细胞中p70S6K表达均能提高细胞对雷帕霉素的敏感性。 3.证实食管鳞癌细胞中PTEN存在突变，并证实野生型PTEN对食管鳞癌的抑制作用及对雷帕霉素的增敏作用。证实食管鳞癌中PTEN存在点突变，且突变位点多集中在外显子5和8，野生型PTEN基因体内外对食管鳞癌生长均有明显抑制作用，且能通过抑制Akt磷酸化提高食管鳞癌细胞对雷帕霉素的敏感性，而突变型PTEN没有此作用。 4.首次证实OP16可通过抑制Akt磷酸化与雷帕霉素协同抑制食管鳞癌。OP16是第一完成人博士后导师刘宏民教授从济源冬凌草中提取的冬凌草甲素类似物JDA的改造产物，课题组证实其对食管鳞癌的抑制作用，且通过削弱雷帕霉素对Akt的负反馈激活与雷帕霉素协同抑制食管鳞癌。 该项目为食管鳞癌的靶向治疗提供理论依据，其中提出的观点和理论被三级甲等医院广泛采用。项目共发表了相关论文24篇，其中7篇SCI收录论文（中科院JCR一区1篇，二区1篇，三区4篇，四区1篇，累计影响因子23分，他引146次），2篇中华系列核心期刊论文，15篇中文核心期刊论文，共获得相关奖励9项，包括河南省教育厅科技进步奖一等奖1项，河南省教育厅优秀科技论文一等奖3项，河南省自然科学优秀论文一等奖1项等。

^A国家自然科学基金

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